Lamictal Disp Tabl 30 X 5mg Blister

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Huiduitslag Er zijn meldingen van huidreacties, die in het algemeen optraden binnen de eerste acht weken na de start van de behandeling met lamotrigine. De meeste meldingen van huiduitslag zijn mild en zelflimiterend van aard, hoewel er meldingen van ernstige gevallen van huiduitslag zijn die een ziekenhuisopname en stopzetting van de behandeling met lamotrigine vereisten. Sommige van deze ernstige gevallen van huiduitslag omvatten mogelijk levensbedreigende uitslag, zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS); ook bekend als het overgevoeligheidssyndroom (HSS) (zie rubriek 4.8). Bij volwassenen die deelnamen aan onderzoeken waarin de huidige doseringsaanbevelingen voor lamotrigine werden gevolgd, was de incidentie van ernstige huiduitslag ongeveer 1 op 500 bij epilepsiepatiënten. Ongeveer de helft van deze gevallen is gemeld als Stevens-Johnson-syndroom (1 op de 1.000). In klinische onderzoeken bij patiënten met een bipolaire aandoening was de incidentie van ernstige uitslag ongeveer 1 op de 1.000. Het risico op ernstige huiduitslag bij kinderen is hoger dan bij volwassenen. De beschikbare gegevens uit een aantal onderzoeken suggereert dat de incidentie van huiduitslag geassocieerd met ziekenhuisopname bij kinderen varieert van 1 op 300 tot 1 op 100. Bij kinderen kunnen de eerste tekenen van een huiduitslag ten onrechte worden aangezien voor een infectie. Indien kinderen tijdens de eerste acht weken van de behandeling symptomen krijgen van koorts of huiduitslag dient de arts de mogelijkheid van een reactie op de behandeling met lamotrigine te overwegen. Daarnaast blijkt dat een verhoogde incidentie van huiduitslag sterk geassocieerd is met: - een hoge initiële dosis van lamotrigine en overschrijding van de aanbevolen doseringsverhogingen bij het instellen van de behandeling (zie rubriek 4.2) - gelijktijdig gebruik met valproaat (zie rubriek 4.2). Men dient eveneens voorzichtig te zijn bij de behandeling van patiënten met een voorgeschiedenis van een allergie voor of rash als reactie op andere anti-epileptica aangezien de frequentie van niet-ernstige rash na behandeling met lamotrigine ongeveer driemaal hoger was bij deze patiënten dan bij patiënten zonder een dergelijke voorgeschiedenis. Het HLA-B1502-allel bij personen van Aziatische (voornamelijk Han-Chinese en Thaise) afkomst blijkt geassocieerd te zijn met het risico op het ontwikkelen van SJS/TEN bij behandeling met lamotrigine. Als van deze patiënten bekend is dat zij positief zijn voor HLA-B1502 moet het gebruik van lamotrigine zorgvuldig overwogen worden. Alle patiënten (volwassenen en kinderen) die een huiduitslag ontwikkelen moeten direct geëvalueerd worden en de behandeling met Lamictal moet onmiddellijk worden stopgezet, tenzij het duidelijk is dat er geen verband bestaat tussen de huiduitslag en de behandeling met lamotrigine. Het wordt aanbevolen Lamictal niet opnieuw te starten bij patiënten die gestopt zijn vanwege huiduitslag die geassocieerd is met een eerdere behandeling met lamotrigine, tenzij het potentiële voordeel duidelijk opweegt tegen het risico. Indien de patiënt SJS, TEN of DRESS ontwikkelde door gebruik van lamotrigine, dan mag de behandeling met lamotrigine bij deze patiënt nooit herstart worden. Huiduitslag is ook gemeld als onderdeel van DRESS, ook bekend als het overgevoeligheidssyndroom. De aandoening gaat gepaard met een scala aan systemische symptomen waaronder koorts, lymfadenopathie, gezichtsoedeem, bloed-, lever- en nierafwijkingen en aseptische meningitis (zie rubriek 4.8). Het klinische beeld van dit syndroom varieert in ernst en kan, in zeldzame gevallen, leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC) en multipel orgaanfalen. Het is belangrijk op te merken dat vroege tekenen van overgevoeligheid (bijv. koorts, lymfadenopathie) aanwezig kunnen zijn terwijl huiduitslag niet duidelijk waarneembaar is. Indien deze tekenen en symptomen aanwezig zijn, moet de patiënt onmiddellijk worden geëvalueerd en moet Lamictal worden stopgezet als een alternatieve etiologie niet kan worden vastgesteld. In de meeste gevallen was de aseptische meningitis omkeerbaar bij het stopzetten van het geneesmiddel, maar in een aantal gevallen trad hij opnieuw op bij nieuwe blootstelling aan lamotrigine. Nieuwe blootstelling veroorzaakte een snel heroptreden van de symptomen die vaak ernstiger waren. Lamotrigine mag niet herstart worden bij patiënten die zijn moeten stoppen wegens aseptische meningitis die in verband is gebracht met een eerdere behandeling met lamotrigine. Er zijn ook meldingen gedaan van fotosensitiviteitsreacties in verband met het gebruik van lamotrigine (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen trad de reactie op bij een hoge dosis (400 mg of meer), na dosisescalatie of snelle dosistitratie. Bij vermoeden van met lamotrigine geassocieerde fotosensitiviteit bij een patiënt met tekenen van fotosensitiviteit (zoals overmatige verbranding door de zon) moet stopzetting van de behandeling worden overwogen. Indien voortzetting van de behandeling met lamotrigine klinisch gerechtvaardigd wordt geacht, dient de patiënt te worden geadviseerd blootstelling aan zonlicht en kunstmatig uv-licht te vermijden en beschermende maatregelen te nemen (bijvoorbeeld door beschermende kleding te dragen en zonnebrandmiddelen te gebruiken). Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) HLH is gemeld bij patiënten die lamotrigine gebruikten (zie rubriek 4.8). HLH wordt gekarakteriseerd door tekenen en symptomen zoals koorts, uitslag, neurologische symptomen, hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, cytopenieën, hoge serum-ferritine, hypertriglyceridemie en afwijkingen in de leverfunctie en coagulatie. Symptomen treden over het algemeen op binnen 4 weken na het starten met de behandeling; HLH kan levensbedreigend zijn. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de symptomen die behoren bij HLH en hen moet worden geadviseerd om direct medische hulp te zoeken als zij deze symptomen ervaren tijdens de behandeling met lamotrigine. Evalueer patiënten die dergelijke tekenen en symptomen ontwikkelen direct en overweeg de diagnose HLH. De behandeling met lamotrigine moet onmiddellijk worden gestaakt, tenzij een alternatieve etiologie kan worden vastgesteld. Klinische verergering en risico op zelfmoord Het optreden van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag is gemeld bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica in verschillende indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde studies met anti-epileptica laat ook een kleine toename van het risico zien op suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid niet uit van een toegenomen risico voor lamotrigine. Patiënten moeten daarom nauwkeurig gecontroleerd worden op tekenen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag en een aangepaste behandeling dient overwogen te worden. Patiënten (en hun verzorgers) moeten de raad krijgen om een arts te raadplegen als er zich symptomen van suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag voordoen. Patiënten met een bipolaire aandoening kunnen een verergering van hun symptomen van depressie en/of het optreden van suïcidale neigingen ervaren, of ze nu medicatie gebruiken voor de bipolaire aandoening, inclusief Lamictal, of niet. Daarom moeten patiënten die Lamictal krijgen voor een bipolaire aandoening, nauwkeurig gecontroleerd worden op klinische verergering (waaronder het ontwikkelen van nieuwe symptomen) en suïcidale neigingen, vooral in het begin van een behandeling, of als de dosering wordt gewijzigd. Bepaalde patiënten, zoals diegenen met een voorgeschiedenis van suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten, jong volwassenen en die patiënten die een significante mate van suïcidale gedachten hebben voordat zij met de behandeling beginnen, lijken een groter risico te hebben op suïcidale gedachten of suïcidepogingen. Zij dienen tijdens de behandeling nauwkeurig gecontroleerd te worden. Men dient te overwegen het therapeutische behandelschema te veranderen, waaronder het gebruik van het geneesmiddel te stoppen, bij patiënten die klinische verergering ervaren (waaronder het ontwikkelen van nieuwe symptomen) en/of bij het optreden van suïcidale gedachten/suïcidaal gedrag. Dit geldt in het bijzonder als deze symptomen ernstig zijn, abrupt starten of als ze geen deel uitmaakten van de eerste symptomen van de patiënt. Effecten van oestrogeen bevattende middelen, waaronder hormonale anticonceptie, op de werkzaamheid van lamotrigine Het gebruik van een combinatie van ethinylestradiol/levonorgestrel (30 g/150 g) verhoogt de klaring van lamotrigine met ongeveer een factor twee, wat resulteert in afgenomen lamotriginespiegels (zie rubriek 4.5). Een verlaging van de lamotriginespiegels werd geassocieerd met verlies van aanvalscontrole. Na de titratie zal in de meeste gevallen een hogere onderhoudsdosering lamotrigine nodig zijn (tot een factor twee) om een maximale therapeutische respons te bereiken. Wanneer hormonale anticonceptie wordt gestopt, kan de klaring van lamotrigine halveren. Verhogingen van de concentraties van lamotrigine kunnen geassocieerd zijn met dosisgerelateerde bijwerkingen. De patiënt dient hierop gecontroleerd te worden. Bij vrouwen die geen induceerder van de lamotrigine-glucuronidering gebruiken en die hormonale anticonceptie gebruiken die een week van inactieve medicatie inhoudt (bijvoorbeeld een pilvrije week), kunnen geleidelijke, voorbijgaande verhogingen van hun lamotriginespiegels optreden tijdens de week van de inactieve medicatie (zie rubriek 4.2). Dergelijke wisselingen in de lamotriginespiegels kunnen geassocieerd zijn met bijwerkingen. Vandaar dat overwogen moet worden om als eerstelijns behandeling een anticonceptie te gebruiken zonder pilvrije week (bijvoorbeeld een continu hormonaal anticonceptivum of niet-hormonale methodes). De interactie tussen andere orale anticonceptiva of andere oestrogeen bevattende behandelingen (zoals HST) en lamotrigine is niet bestudeerd, maar deze kunnen wellicht een vergelijkbaar effect op de farmacokinetiek van lamotrigine uitoefenen. Effecten van lamotrigine op de werkzaamheid van hormonale anticonceptie Een interactiestudie bij 16 gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat, wanneer lamotrigine en een hormonaal anticonceptivum (combinatie van ethinylestradiol/levonorgestrel) gelijktijdig worden toegediend, er een lichte verhoging in de klaring van levonorgestrel en veranderingen in het serum-FSH en -LH kunnen optreden (zie rubriek 4.5). De invloed van deze veranderingen op de ovulatieactiviteit van het ovarium is onbekend. De mogelijkheid dat deze veranderingen resulteren in verminderde contraceptieve werkzaamheid bij sommige patiënten die hormonale preparaten tezamen met lamotrigine gebruiken, kan echter niet worden uitgesloten. Daarom dienen patiënten geïnstrueerd te worden veranderingen in hun menstruele patroon, zoals doorbraakbloedingen, meteen te melden. Dihydrofolaatreductase Aangezien lamotrigine een zwakke remming van dihydrofolaatreductase geeft, bestaat bij langdurige behandeling de mogelijkheid van beïnvloeding van het folaatmetabolisme (zie rubriek 4.6). Bij langdurige toepassing bij de mens, tot de duur van 1 jaar, veroorzaakte lamotrigine echter geen significante veranderingen van de hemoglobineconcentratie, het gemiddelde celvolume van de erytrocyt of de folaatconcentratie in serum of in rode bloedcellen. Na vijf jaar werden geen veranderingen gevonden in de folaatconcentratie in rode bloedcellen. Nierfalen In onderzoeken met enkelvoudige doseringen bij patiënten met het eindstadium van nierfalen waren de plasmaconcentraties van lamotrigine niet significant gewijzigd. Accumulatie van de glucuronidemetaboliet kan echter worden verwacht; er dient derhalve voorzichtigheid te worden betracht bij de behandeling van patiënten met nierfalen. Patiënten die andere preparaten gebruiken die lamotrigine bevatten Lamictal mag niet worden gebruikt bij patiënten die momenteel worden behandeld met een ander preparaat dat lamotrigine bevat zonder dit eerst met een arts te bespreken. Brugada ECG en andere hartritme- en geleidingsstoornissen Aritmogene ST-T afwijking en typisch Brugada-ECG-patroon zijn gemeld bij patiënten die met lamotrigine zijn behandeld. Uit in vitro resultaten blijkt dat lamotrigine bij therapeutisch relevante concentraties de ventriculaire geleiding zou kunnen vertragen (verbreding van het QRS-complex) en proaritmie zou kunnen induceren bij patiënten met een hartaandoening. Lamotrigine gedraagt zich als een zwak antiaritmicum van klasse IB met de bijhorende potentiële risico's op ernstige of fatale cardiale incidenten. Gelijktijdige inname van andere natriumkanaalblokkers kan het risico nog sterker verhogen (zie rubriek 5.3). In een grondige QT-studie veroorzaakte lamotrigine bij therapeutische doseringen tot 400 mg/dag geen vertraagde ventriculaire geleiding (verbreding van het QRS-complex) of verlenging van het QT-interval bij gezonde personen. Gebruik van lamotrigine moet zorgvuldig worden afgewogen bij patiënten met klinisch ernstige structurele of functionele hartaandoeningen zoals het Brugadasyndroom of andere cardiale kanalopathieën, hartfalen, ischemische hartziekten, hartblok of ventriculaire aritmieën. Als lamotrigine klinisch gerechtvaardigd is bij dergelijke patiënten, moet worden overwogen een cardioloog te raadplegen voor er wordt gestart met lamotrigine. Hulpstoffen Lamictal kauw-/dispergeerbare tabletten bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen "natriumvrij" is.

Ontwikkeling van kinderen Er zijn geen gegevens bekend over het effect van lamotrigine op groei, seksuele ontwikkeling en cognitieve, emotionele en gedragsontwikkeling bij kinderen. Voorzorgsmaatregelen geassocieerd met epilepsie Evenals bij andere anti-epileptica kan het abrupt staken van Lamictal leiden tot het ontstaan van onttrekkingsinsulten. Tenzij veiligheidsoverwegingen (bijvoorbeeld bij huiduitslag) vereisen dat de behandeling abrupt moet worden gestaakt, dient de dosering van Lamictal over een periode van twee weken stapsgewijs te worden verlaagd. In de literatuur is beschreven dat ernstige convulsies, inclusief status epilepticus, kunnen leiden tot rhabdomyolyse, multipel orgaanfalen en diffuse intravasculaire stolling (DIC), soms met een fatale afloop. Soortgelijke gevallen hebben zich voorgedaan in verband met het gebruik van lamotrigine. Een klinisch significante verslechtering van aanvalfrequentie in plaats van een verbetering kan worden gezien. Bij patiënten met meer dan één epilepsietype dient de geobserveerde werkzaamheid voor één epilepsietype afgewogen worden tegen elke geobserveerde verslechtering van een ander epilepsietype. Myoclonische epilepsie kan verergeren met lamotrigine. Gegevens suggereren dat de respons in combinatie met enzym induceerders minder is ten opzichte van de combinatie met niet-enzym inducerende anti-epileptica. Het is onduidelijk waarom. Bij kinderen die behandeld worden met lamotrigine voor typerende absence epilepsie, kan de werkzaamheid niet altijd behouden blijven in alle patiënten. Voorzorgsmaatregelen geassocieerd met bipolaire aandoening Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar De behandeling met antidepressiva wordt in verband gebracht met een toegenomen risico op suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag bij kinderen en adolescenten met een ernstige depressieve stoornis en andere psychiatrische stoornissen.

Epilepsie

• Partiële en gegeneraliseerde epilepsie, met inbegrip van tonisch-clonische aanvallen, als add-ontherapie of monotherapie
• Epilepsieaanvallen bij het Lennox-Gastautsyndroom: add-ontherapie, eventueel als initiële anti-epilepticum
• Add-ontherapie bij
  • partiële en gegeneraliseerde epilepsie, met inbegrip van tonisch-clonische aanvallen
  • aanvallen in het kader van het Lennox-Gastautsyndroom
  • Monotherapie bij typische absence-epilepsie

Bipolaire stoornis

• Preventie van depressieve episoden bij patiënten met een type I bipolaire stoornis met overwegend depressieve episoden

Welke stoffen zitten er in Lamictal kauw-/dispergeerbare tabletten?

De werkzame stof in Lamictal is lamotrigine. Elke kauw-/dispergeerbare tablet bevat 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg of 200 mg lamotrigine.

De andere stoffen in Lamictal zijn: calciumcarbonaat, laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose, aluminiummagnesiumsilicaat, natriumzetmeelglycolaat (Type A), povidon K30, natriumsaccharine, magnesiumstearaat, zwarte bessen smaakstof.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Uridine 5'-difosfaat (UDP)-glucuronyltransferases (UGTs) zijn geïdentificeerd als de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het lamotrigine-metabolisme. Geneesmiddelen die glucuronidering remmen of induceren kunnen bijgevolg de schijnbare klaring van lamotrigine beinvloeden. Sterke of matige inductoren van het cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) enzym, waarvan ook bekend is dat ze UGTs induceren, kunnen ook het metabolisme van lamotrigine versterken. Er zijn geen aanwijzingen dat lamotrigine een klinisch significante inductie of remming veroorzaakt van cytochroom P450-enzymen. Lamotrigine kan zijn eigen metabolisme induceren, maar dit effect is gering en het is onwaarschijnlijk dat dit klinisch significante gevolgen heeft. Tabel 6 bevat een overzicht van de geneesmiddelen waarvan is aangetoond dat ze een klinisch relevante invloed op de lamotrigineconcentratie hebben. Een specifieke doseringsrichtlijn voor deze geneesmiddelen is opgenomen in rubriek 4.2. De tabel somt bovendien de geneesmiddelen op waarvan is aangetoond dat ze weinig of geen effect hebben op de lamotrigineconcentratie. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen zal over het algemeen wellicht geen klinische impact hebben. Bijzondere aandacht moet echter worden besteed aan patiënten van wie de epilepsie bijzonder gevoelig is voor schommelingen van de lamotrigineconcentratie. Tabel 6: Effecten van geneesmiddelen op de concentratie van lamotrigine Geneesmiddelen die de concentratie van lamotrigine verhogen Geneesmiddelen die de concentratie van lamotrigine verlagen Geneesmiddelen die weinig of geen effect hebben op de concentratie van lamotrigine

Valproaat Atazanavir/ritonavir* Aripiprazole Carbamazepine Bupropion Combinatie van ethinylestradiol/levonorgestrel* Felbamaat Fenobarbital Gabapentine Fenytoïne Lacosamide Lopinavir/ritonavir Levetiracetam Primidon Lithium Rifampicine Olanzapine Oxcarbazepine Paracetamol Perampanel Pregabaline Topiramaat Zonisamide *Voor het doseerschema zie rubriek 4.2, en voor vrouwen die tevens hormonale anticonceptiva innemen, zie ook rubriek 4.4 Interacties met anti-epileptische geneesmiddelen Valproaat, dat de glucuronidering van lamotrigine remt, vertraagt het metabolisme van lamotrigine en verhoogt de halfwaardetijd van lamotrigine met een factor van bijna 2. Bij patiënten die tegelijkertijd met valproaat behandeld worden, dient het juiste behandelschema te worden toegepast (zie rubriek 4.2). Sommige anti-epileptica (zoals fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en primidon) die cytochroom P450-enzymen induceren, induceren ook UGTs en versnellen daarom het lamotrigine-metabolisme. Bij patiënten die tegelijkertijd behandeld worden met fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon dient het juiste behandelschema te worden toegepast (zie rubriek 4.2). Er zijn bijwerkingen gemeld van het centrale zenuwstelsel waaronder duizeligheid, ataxie, diplopie, wazig zien en nausea bij patiënten die carbamazepine gebruiken nadat ze zijn gestart met lamotrigine. Deze bijwerkingen verdwijnen over het algemeen als de dosering carbamazepine wordt verlaagd. Een vergelijkbaar effect werd waargenomen tijdens een onderzoek met lamotrigine en oxcarbazepine bij gezonde volwassen vrijwilligers, maar dosisverlaging werd niet onderzocht. Er zijn meldingen in de literatuur van afgenomen lamotriginespiegels wanneer lamotrigine in combinatie met oxcarbazepine werd gegeven. In een prospectieve studie bij gezonde volwassen vrijwilligers die doseringen gebruikten van 200 mg lamotrigine en 1200 mg oxcarbazepine, veranderde oxcarbazepine het lamotrigine-metabolisme echter niet en veranderde lamotrigine het oxcarbazepine-metabolisme niet. Daarom dient bij patiënten die gelijktijdige therapie met oxcarbazepine krijgen het behandelingsschema voor adjuvante therapie met lamotrigine zonder valproaat en zonder induceerders van de lamotrigine-glucuronidering te worden gebruikt (zie rubriek 4.2). In een studie bij gezonde vrijwilligers leek gelijktijdige toediening van felbamaat (1200 mg tweemaal daags) en lamotrigine (100 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen) geen klinisch relevante effecten te hebben op de farmacokinetiek van lamotrigine.

Gebaseerd op een retrospectieve analyse van de plasmaspiegels bij patiënten die lamotrigine kregen toegediend zowel met als zonder gabapentine, leek de gabapentine de schijnbare klaring van lamotrigine niet te veranderen. Tijdens placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de mogelijke interacties tussen levetiracetam en lamotrigine beoordeeld via een evaluatie van de serumconcentraties van beide stoffen. Deze gegevens wijzen erop dat lamotrigine geen invloed heeft op de farmacokinetiek van levetiracetam en dat levetiracetam geen invloed heeft op de farmacokinetiek van lamotrigine. De steady-state dalconcentraties van lamotrigine werden niet beïnvloed door gelijktijdig toegediende pregabaline (200 mg, driemaal daags). Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen lamotrigine en pregabaline. Gebruik van topiramaat veroorzaakte geen veranderingen in de plasmaconcentraties van lamotrigine. Toediening van lamotrigine resulteerde in een toename van de topiramaatconcentraties met 15%. In een studie bij patiënten met epilepsie had de gelijktijdige toediening van zonisamide (200 tot 400 mg/dag) met lamotrigine (150 tot 500 mg/dag) gedurende 35 dagen geen significant effect op de farmacokinetiek van lamotrigine. De plasmaconcentraties van lamotrigine werden niet beïnvloed door gelijktijdig toegediende lacosamide (200, 400 of 600 mg/dag) in placebogecontroleerde klinische studies bij patiënten met partiële epilepsie. In een gepoolde analyse van gegevens van drie placebogecontroleerde klinische studies na adjuvant perampanel bij patiënten met partiële epilepsie en primair gegeneraliseerde tonisch�clonische aanvallen, verhoogde de hoogste dosis van perampanel die onderzocht werd (12 mg/dag) de klaring van lamotrigine met minder dan 10%. Alhoewel veranderingen in de plasmaconcentraties van andere anti-epileptica zijn gemeld, hebben gecontroleerde onderzoeken niet bewezen dat lamotrigine van invloed is op de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende anti-epileptica. Bewijs uit in-vitro-onderzoeken laat zien dat lamotrigine andere anti-epileptica niet verdringt van de eiwitbindingsplaatsen. Interacties met andere psychoactieve middelen De farmacokinetiek van lithium na toediening van 2 gram watervrij lithiumgluconaat tweemaal daags gedurende zes dagen, bleek bij 20 gezonde vrijwilligers niet te veranderen met co�administratie van 100 mg/dag lamotrigine. Bij 12 personen hadden meervoudige orale doseringen bupropion geen statistisch significante effecten op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering lamotrigine en veroorzaakten slechts een geringe toename in de AUC van lamotrigineglucuronide. In een onderzoek met gezonde volwassen vrijwilligers verlaagde 15 mg olanzapine de AUC en Cmax van lamotrigine met een gemiddelde van respectievelijk 24% en 20%. Lamotrigine in een dosering van 200 mg had geen invloed op de farmacokinetiek van olanzapine.

Bij 14 gezonde volwassen vrijwilligers hadden meervoudige orale doseringen van dagelijks 400 mg lamotrigine geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van een enkele dosering van 2 mg risperidon. Na gelijktijdige toediening van 2 mg risperidon met lamotrigine meldden 12 van de 14 vrijwilligers somnolentie vergeleken met 1 op de 20 na toediening van alleen risperidon en geen na toediening van alleen lamotrigine. In een studie met 18 volwassen patiënten met een type I bipolaire aandoening die een vast schema van lamotrigine (100-400 mg/dag) kregen, werd de dosering van aripiprazol gedurende een periode van 7 dagen verhoogd van 10 mg/dag tot een streefdosering van 30 mg/dag en tijdens de volgende 7 dagen eenmaal daags voortgezet. Er werd een gemiddelde afname van ongeveer 10% van de Cmax en de AUC van lamotrigine waargenomen. In vitro experimenten toonden aan dat de vorming van de primaire metaboliet van lamotrigine, het 2-N-glucuronide, minimaal geremd werd door co-incubatie met amitriptyline, bupropion, clonazepam, haloperidol of lorazepam. Deze experimenten suggereerden ook dat het lamotrigine metabolisme waarschijnlijk niet geremd zou worden door clozapine, fluoxetine, fenelzine, risperidon, sertraline of trazodon. Bovendien suggereerde een onderzoek naar het bufuralol metabolisme met gebruik van menselijke levermicrosoompreparaten dat lamotrigine de klaring van geneesmiddelen, die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP2D6, niet zou reduceren. Interacties met hormonale anticonceptiva Effect van hormonale anticonceptiva op de farmacokinetiek van lamotrigine In een onderzoek bij 16 vrouwelijke vrijwilligers, veroorzaakte een dosering van 30 g ethinylestradiol/150 g levonorgestrel in een gecombineerde orale anticonceptiepil een ongeveer tweevoudige toename in de orale klaring van lamotrigine. Dit resulteerde in een gemiddelde afname in de AUC en Cmax van lamotrigine van respectievelijk 52% en 39%. De serumlamotrigineconcentraties namen toe tijdens de week van inactieve medicatie (waaronder de 'pilvrije' week), waarbij de pre-dosisconcentraties aan het einde van de week van inactieve medicatie gemiddeld ongeveer het tweevoudige bedroegen van de week met co-behandeling (zie rubriek 4.4). Louter wegens het gebruik van hormonale anticonceptiva hoeven de aanbevolen dosistitratierichtlijnen voor lamotrigine normaal niet te worden aangepast. De onderhoudsdosering lamotrigine dient echter in de meeste gevallen te worden verhoogd of verlaagd als wordt gestart of gestopt met het gebruik van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.2). Het effect van lamotrigine op de farmacokinetiek van hormonale anticonceptiva In een onderzoek bij 16 vrouwelijke vrijwilligers had een steady-state dosering van 300 mg lamotrigine geen effect op de farmacokinetiek van de ethinylestradiolcomponent van een gecombineerde orale anticonceptiepil. Er werd een bescheiden toename in orale klaring van de levonorgestrelcomponent waargenomen, die resulteerde in een gemiddelde reductie van de AUC en Cmax van levonorgestrel met respectievelijk 19% en 12%. Metingen van de serum-FSH, -LH en estradiol tijdens het onderzoek wezen bij sommige vrouwen op enig verlies van de onderdrukking van de ovariumhormoonactiviteit, maar uit meting van het serumprogesteron bleek dat er bij geen van de 16 personen hormonaal bewijs was van ovulatie. De invloed die de kleine toename in levonorgestrelklaring en de veranderingen in serum-FSH en -LH op de ovulatoire activiteit van de eierstokken heeft, is onbekend (zie rubriek 4.4). De effecten van doseringen van lamotrigine anders dan 300 mg/dag zijn niet bestudeerd en onderzoeken met andere vrouwelijke hormoonpreparaten zijn niet uitgevoerd.

Interacties met andere geneesmiddelen In een onderzoek bij 10 mannelijke vrijwilligers verhoogde rifampicine de lamotrigineklaring en verkortte het de halfwaardetijd van lamotrigine vanwege de inductie van de leverenzymen die verantwoordelijk zijn voor de glucuronidering. Bij patiënten die gelijktijdig met rifampicine behandeld worden dient een geschikt behandelschema te worden gevolgd (zie rubriek 4.2). In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers zorgde lopinavir/ritonavir voor ongeveer een halvering van de plasmaconcentraties van lamotrigine, waarschijnlijk via inductie van glucuronidering. Bij patiënten die tegelijkertijd werden behandeld met lopinavir/ritonavir dient een geschikt behandelschema te worden gevolgd (zie rubriek 4.2). In een studie bij volwassen gezonde vrijwilligers verminderde de combinatie atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) toegediend gedurende 9 dagen respectievelijk de plasma AUC en Cmax van lamotrigine (enkele dosis van 100 mg) met gemiddeld 32% en 6%. Bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met de combinatie atazanavir/ritonavir dient een geschikt behandelschema te worden gevolgd (zie rubriek 4.2). In een studie bij volwassen gezonde vrijwilligers verlaagde paracetamol 1g (viermaal per dag) de plasma-AUC en de Cmin van lamotrigine respectievelijk met gemiddeld 20% en 25%. Gegevens uit in vitro evaluatie tonen aan dat lamotrigine, maar niet de N(2)-glucuronide metaboliet, een inhibitor is van Organic Transporter 2 (OCT 2) bij mogelijk klinisch relevante concentraties. Deze gegevens tonen aan dat lamotrigine een inhibitor van OCT 2 is, met een IC50 waarde van 53,8 μM. Gelijktijdige toediening van lamotrigine met via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen die substraten zijn van OCT 2 (bijvoorbeeld metformine, gabapentine en varenicline) kan leiden tot verhoogde plasmaspiegels van deze geneesmiddelen. De klinische betekenis hiervan is niet duidelijk omschreven, maar voorzichtigheid is geboden bij patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig toegediend krijgen.

Zoals elk medicijn kan ook dit medicijn bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.

Mogelijke levensbedreigende reacties: schakel direct een arts in

Een klein aantal mensen dat Lamictal gebruikt, ontwikkelt een allergische reactie of mogelijk levensbedreigende huidreactie, die kan uitgroeien tot een ernstiger probleem als het niet behandeld wordt.

Deze symptomen komen vaker voor tijdens de eerste maanden van de behandeling met Lamictal, vooral als de startdosis te hoog is of als de dosis te snel verhoogd werd of als Lamictal ingenomen werd samen met een ander medicijn genaamd valproaat. Bepaalde symptomen komen vaker voor bij kinderen; daarom moeten ouders daar bijzondere aandacht aan schenken.

Symptomen van deze reacties zijn onder meer:

 huiduitslag of roodheid waaruit ernstige of soms levensbedreigende huidreacties kunnen ontstaan, waaronder huiduitslag met schietschijfletsels (erythema multiforme), uitgespreide huiduitslag met blaarvorming en loskomen van de huid, vooral rond de mond, neus, ogen en geslachtsdelen (Stevens-Johnson-syndroom), uitgebreide schilfering van de huid (meer dan 30% van de lichaamsoppervlakte – toxische epidermale necrolyse) of uitgebreide uitslag met aantasting van de lever, het bloed en andere organen (geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen – DRESS-, ook bekend als het 'overgevoeligheidssyndroom')  zweren in de mond, keel, neus of op de geslachtsdelen  een zere mond of rode of gezwollen ogen (conjunctivitis)  een hoge temperatuur (koorts), griepachtige symptomen of zich suf voelen  zwelling rond het gezicht, of gezwollen klieren in uw hals, onder uw oksel of in de lies  onverwachte bloeding of blauwe plekken, of blauw wordende vingers  een zere keel, of meer infecties (zoals verkoudheden) dan normaal.  verhoogde waarden van leverenzymen, gezien bij bloedtesten  een toename van een bepaald soort witte bloedcellen (eosinofielen)  vergrote lymfeknopen  aantasting van de lichaamsorganen inclusief lever en nieren.

In vele gevallen zullen deze symptomen tekenen zijn van minder ernstige bijwerkingen. U moet zich echter bewust zijn dat deze mogelijk levensbedreigend zijn en aanleiding kunnen geven tot ernstigere problemen, zoals orgaanfalen, indien ze niet behandeld worden. Als u één van deze symptomen vaststelt:

 Raadpleeg dan onmiddellijk een arts. Uw arts kan besluiten om lever-, nier- of bloedtesten te laten uitvoeren, en kan u aanraden te stoppen met het gebruik van Lamictal.

Wanneer mag u Lamictal niet gebruiken?

 U bent allergisch voor een van de stoffen in dit medicijn. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6 van deze bijsluiter.

Als dit op u van toepassing is:

 Vertel het uw arts, en gebruik geen Lamictal.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Risico gerelateerd aan anti-epileptica in het algemeen Aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient het advies van een specialist te worden gegeven. De behandeling met anti-epileptica moet worden herzien als een vrouw van plan is zwanger te worden. Het plotseling stopzetten van de behandeling met anti-epileptica moet worden vermeden bij vrouwen die voor epilepsie behandeld worden, aangezien dit kan leiden tot het opnieuw doorbreken van de epilepsie die ernstige gevolgen zou kunnen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind. Indien mogelijk, moet de voorkeur gegeven worden aan monotherapie omdat behandeling met meerdere anti-epileptica tegelijkertijd gepaard kan gaan met een hoger risico op congenitale misvormingen dan bij monotherapie, afhankelijk van de geassocieerde anti-epileptica. Risico gerelateerd aan lamotrigine Zwangerschap Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen blootgesteld aan monotherapie met lamotrigine gedurende het eerste zwangerschapstrimester (meer dan 8700) wijzen niet op een substantiële verhoging van het risico op majeure congenitale misvormingen, waaronder schisis. Uit studies met dieren is ontwikkelingstoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Als behandeling met Lamictal tijdens de zwangerschap nodig wordt geacht, wordt de laagst mogelijke therapeutische dosering aanbevolen. Lamotrigine heeft een licht remmend effect op de dihydrofoliumzuurreductase en zou daarom in theorie kunnen leiden tot een verhoogd risico op embryofoetale schade door verlaging van de foliumzuurspiegels. Inname van foliumzuur in de periode waarin men probeert zwanger te worden en gedurende de vroege zwangerschap dient in overweging genomen te worden. Fysiologische veranderingen gedurende de zwangerschap kunnen van invloed zijn op de lamotriginespiegels en/of het therapeutisch effect. Er zijn meldingen geweest van daling van de lamotrigineplasmaspiegels tijdens de zwangerschap met een mogelijk risico op een verlies van aanvalscontrole. Na de geboorte kunnen de lamotriginespiegels snel stijgen met een risico op dosis-gerelateerde bijwerkingen. Daarom dienen de serumspiegels van lamotrigine vóór, tijdens en na de zwangerschap en vlak na de bevalling gevolgd te worden. Zonodig dient de dosis te worden aangepast om de lamotrigine-spiegel van vóór de zwangerschap te handhaven, of te worden aangepast volgens klinische respons. Bovendien dient na de geboorte gecontroleerd te worden op dosisgerelateerde bijwerkingen. Borstvoeding Er zijn meldingen waarbij lamotrigine in zeer uiteenlopende concentraties in de moedermelk terecht is gekomen. Deze resulteerden bij zuigelingen in lamotrigineconcentraties van maximaal ongeveer 50% van de concentraties van de moeder. Vandaar dat bij sommige zuigelingen die borstvoeding krijgen, de serumconcentraties van lamotrigine het niveau kunnen bereiken, waarop farmacologische effecten kunnen optreden. De mogelijke voordelen van borstvoeding moeten worden afgewogen tegen de potentiële risico's van bijwerkingen die bij de zuigeling kunnen optreden. Indien een vrouw besluit borstvoeding te geven, terwijl zij lamotrigine gebruikt, dan moet de zuigeling worden gecontroleerd op bijwerkingen, zoals sedatie, uitslag en niet voldoende gewichtstoename. Vruchtbaarheid Uit dierproeven is geen afwijking in de vruchtbaarheid door lamotrigine gebleken (zie rubriek 5.3).

Epilepsie

• Weken 1 en 2: 25 mg /dag, 1 x /dag
• Weken 3 en 4: 50 mg /dag, 1 x /dag
• Indien nodig, stapsgewijze dosisverhoging met max. 50 - 100 mg elke 1 - 2 weken
• Onderhoudsdosering: 100 - max. 500 mg/ dag, verdeeld in 1 of 2 innames
• De posologie hangt af van de andere anti-epileptica (zie bijsluiter)
• Weken 1 en 2: 0,3 mg/kg/dag, verdeeld in 1 of 2 innames
• Weken 3 en 4: 0,6 mg/kg/dag, verdeeld in 1 of 2 innames
• Indien nodig, stapsgewijze dosisverhoging met max. 0,6 mg/kg elke 1 - 2 weken
• Onderhoudsdosering: 1 - 15 mg/kg/dag, verdeeld in 1 of 2 innames
• De posologie hangt af van de andere anti-epileptica (zie bijsluiter)

Bipolaire stoornis

• Weken 1 en 2: 25 mg /dag, 1 x /dag
• Weken 3 en 4: 50 mg /dag, verdeeld in 1 of 2 innames
• Week 5: 100 mg/dag, verdeeld in 1 of 2 innames
• Onderhoudsdosering: 100 - 400 mg/ dag, verdeeld in 1 of 2 innames
• De posologie hangt af van de andere anti-epileptica (zie bijsluiter)

Toedieningswijze

• De tabletten kauwen of in een kleine hoeveelheid water oplossen (minstens zoveel dat de hele tablet onder water staat) of in hun geheel met wat water doorslikken
• Met of zonder voedse
• Als de berekende dosering niet overeenstemt met een precies aantal volledige tabletten, wordt het toe te dienen aantal tabletten naar onderen afgerond