Mabthera 2 Vial 100mg/10ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie Alle patiënten die met MabThera behandeld worden voor reumatoïde artritis, GPA, MPA of pemphigus vulgaris, moeten de waarschuwingskaart ontvangen bij iedere infusie. De waarschuwingskaart bevat voor patiënten belangrijke veiligheidsinformatie betreffende mogelijk verhoogde risico's van infecties, inclusief progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Zeer zeldzame gevallen van fatale PML zijn gemeld na gebruik van MabThera voor de behandeling van reumatoïde artritis en auto-immuunziektes (waaronder systemische lupus erythematosus (SLE) en vasculitis) en tijdens het gebruik na het in de handel brengen van MabThera bij NHL en CLL (waarbij de meerderheid van de patiënten MabThera had ontvangen in combinatie met chemotherapie of als onderdeel van een hematopoëtische stamceltransplantatie. Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op nieuwe of verslechterde neurologische symptomen of signalen die mogelijk op PML kunnen wijzen. Indien een vermoeden van PML bestaat, moet verdere dosering onderbroken worden totdat PML is uitgesloten. De arts moet de patiënt evalueren om te bepalen of de symptomen een aanwijzing zijn voor neurologische dysfunctie en indien dit zo is of deze symptomen mogelijk wijzen op PML. Een neuroloog moet op klinische indicatie geraadpleegd worden. Als er twijfel bestaat moeten verdere onderzoeken, inclusief een MRI-scan, bij voorkeur met contrast, testen van de cerebrospinale vloeistof (CSF) op JC viraal DNA en herhaalde neurologische onderzoeken, worden overwogen. De arts moet in het bijzonder alert zijn op symptomen die mogelijk op PML duiden, maar die de patiënt zelf niet opmerkt (bijv. cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen). Patiënten moeten tevens geadviseerd worden om hun partner of zorgverleners over hun behandeling te informeren, aangezien deze personen symptomen kunnen opmerken waarvan de patiënt zich niet bewust is. Indien de patiënt PML ontwikkelt moet de toediening van MabThera permanent gestaakt worden. Volgend op het herstel van het immuunsysteem in immuungecompromitteerde patiënten met PML werd stabilisatie of verbetering waargenomen. Het blijft onbekend of vroege detectie van PML en onderbreking van MabThera behandeling kan leiden tot stabilisatie of verbetering. Hartaandoeningen Angina pectoris, hartritmestoornissen zoals atriale flutter en fibrillatie, hartfalen en/of myocardinfarct zijn voorgekomen bij met MabThera behandelde patiënten. Daarom moeten patiënten met een cardiale aandoening in de anamnese en/of cardiotoxische chemotherapie nauwgezet gevolgd worden (zie Infusiegerelateerde reacties, hieronder). Infecties Op basis van het werkingsmechanisme van MabThera en de wetenschap dat B-cellen een belangrijke rol spelen bij het handhaven van een normale immuunrespons, hebben patiënten een verhoogd risico op infecties na behandeling met MabThera (zie rubriek 5.1). Ernstige infecties, waaronder met een fatale afloop, kunnen optreden tijdens MabThera behandeling (zie rubriek 4.8). MabThera mag niet worden toegediend aan patiënten met een actieve, ernstige infectie (bijv. tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3) of aan patiënten met een ernstig gecompromitteerd immuunsysteem (bijv. bij zeer lage CD4 of CD8 gehaltes). Artsen moeten voorzichtig zijn in de overweging om MabThera te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die patiënten mogelijk vatbaar maken voor ernstige infecties, bijv. hypogammaglobulinemie (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen om immunoglobulinespiegels te bepalen voorafgaand aan de start van de behandeling met MabThera. Patiënten die tekenen en symptomen van infectie melden na behandeling met MabThera moeten direct geëvalueerd en behandeld worden. Voordat een vervolgkuur met MabThera toegediend wordt, moeten de patiënten opnieuw geëvalueerd worden op enig potentieel risico voor infecties. Voor informatie over progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), zie de PML-rubriek hierboven. Gevallen van enterovirale meningo-encefalitis, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld na gebruik van rituximab. Hepatitis B-infecties Gevallen van hepatitis B-reactivatie, waaronder gevallen met een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die MabThera toegediend kregen. De meerderheid van deze patiënten was ook blootgesteld aan cytotoxische chemotherapie. Beperkte informatie uit een onderzoek bij recidiverende/refractaire CLL-patiënten suggereert dat behandeling met MabThera ook de uitkomst van primaire hepatitis B�infecties kan verergeren. Het screenen op hepatitis B-virus (HBV) voorafgaand aan de start van de behandeling met MabThera moet plaatsvinden bij alle patiënten. Hierbij moet ten minste de HBsAg-status en de HBcAb-status worden bepaald. Dit kan worden aangevuld met andere geschikte markers conform de lokaal geldende richtlijnen. Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie mogen niet behandeld worden met MabThera. Patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (HBsAg of HBcAb) moeten een deskundige op het gebied van leverziekten consulteren voorafgaand aan de start van de behandeling en ze moeten worden gecontroleerd en behandeld volgens de lokale medische standaarden, om hepatitis B-reactivatie te voorkomen. Vals negatieve serologische tests van infecties Vanwege het risico op vals negatieve serologische tests van infecties moeten alternatieve diagnostische middelen worden overwogen in geval van patiënten met symptomen die wijzen op een zeldzame infectieziekte, bijv. het West-Nijlvirus en neuroborreliose. Huidreacties Ernstige huidreacties, zoals toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom) en stevens�johnsonsyndroom, waarvan sommige met een fatale afloop, zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Wanneer een dergelijke bijwerking, met een vermoedelijk verband met MabThera optreedt, moet de behandeling permanent worden gestaakt. Non-Hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie Infusiegerelateerde reacties MabThera wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties, die gerelateerd kunnen zijn aan het vrijkomen van cytokines en/of andere chemische mediatoren. Het "cytokine release syndrome" kan klinisch niet te onderscheiden zijn van acute overgevoeligheidsreacties. Deze verzameling van reacties, waaronder het "cytokine release syndrome", het tumorlysissyndroom en anafylactische en overgevoeligheidsreacties, wordt hieronder beschreven. Ernstige infusiegerelateerde reacties met een fatale afloop zijn gemeld tijdens het gebruik na het in de handel brengen van de intraveneuze formulering van MabThera, waarbij de aanvang van deze reacties varieerde van 30 minuten tot 2 uur na het starten van het eerste intraveneuze MabThera-infuus. Deze reacties werden gekenmerkt door pulmonale bijwerkingen en in sommige gevallen was er sprake van snelle lysis van de tumor en waren er kenmerken van het tumorlysissyndroom naast koorts, rillingen, rigor, hypotensie, urticaria, angio-oedeem en andere symptomen (zie rubriek 4.8). Een ernstig "cytokine release syndrome" wordt gekenmerkt door ernstige dyspnoe, dikwijls gepaard gaande met bronchospasmen en hypoxie, naast koorts, rillingen, koortsrillingen, urticaria en angio�oedeem. Dit syndroom kan samengaan met sommige kenmerken van het tumorlysissyndroom zoals hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie, acute nierinsufficiëntie, verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH) en kan gepaard gaan met acute ademhalingsinsufficiëntie en overlijden. De acute ademhalingsinsufficiëntie kan samengaan met gebeurtenissen als pulmonale interstitiële infiltratie of oedeem, zichtbaar op een röntgenfoto van de borstkas. Dit syndroom manifesteert zich veelal binnen één of twee uur na het begin van de eerste infusie. Bij patiënten met pulmonale insufficiëntie in de anamnese of met een pulmonale tumorinfiltratie kan een groter risico op een slechte afloop bestaan en deze patiënten moeten met grotere voorzichtigheid behandeld worden. Bij patiënten, bij wie een ernstig "cytokine release syndrome" ontstaat moet de infusie direct onderbroken worden (zie rubriek 4.2) en een agressieve symptomatische behandeling moet toegepast worden. Omdat een aanvankelijke verbetering van de klinische symptomen gevolgd kan worden door een verslechtering, moeten deze patiënten nauwgezet gevolgd worden totdat het tumorlysissyndroom en de pulmonale infiltratie zijn verdwenen of zijn uitgesloten. Een verdere behandeling van de patiënten na een volledig verdwijnen van de verschijnselen heeft zelden geleid tot een herhaald optreden van het ernstige "cytokine release syndrome". Patiënten met een hoge tumorlast of een groot aantal (≥ 25 x 109 /l) circulerende maligne cellen, zoals patiënten met CLL, bij wie een hoger risico op met name een ernstig "cytokine release syndrome" aanwezig kan zijn, moeten met uiterste voorzichtigheid behandeld worden. Deze patiënten moeten zeer nauwgezet gevolgd worden gedurende de eerste infusie. Een verlaagde infusiesnelheid bij de eerste infusie moet bij deze patiënten worden overwogen, of het verdelen van de dosis over twee dagen van de eerste cyclus en elke daaropvolgende cyclus, indien het aantal lymfocyten nog steeds

25 x 109 /l is. Allerlei infusiegerelateerde bijwerkingen, waaronder het "cytokine release syndrome" gepaard gaande met hypotensie en bronchospasmen bij 10% van de patiënten) (zie rubriek 4.8) zijn waargenomen bij 77% van de met MabThera behandelde patiënten. Deze symptomen zijn gewoonlijk reversibel bij onderbreking van de MabThera-infusie en bij toediening van een antipyreticum, een antihistaminicum en soms zuurstof, intraveneuze fysiologische zoutoplossing of bronchodilatatoren en glucocorticoïden, indien vereist. Zie boven voor ernstige reacties bij het "cytokine release syndrome". Anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties zijn gemeld na een intraveneuze toediening van eiwitten aan patiënten. In tegenstelling tot het "cytokine release syndrome" treden echte overgevoeligheidsreacties in de regel op binnen minuten na het begin van de infusie. Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijv. epinefrine (adrenaline), antihistaminica en glucocorticoïden, moeten voor direct gebruik beschikbaar zijn, voor het geval zich een allergische reactie voordoet tijdens de toediening van MabThera. Klinische verschijnselen van anafylaxie kunnen tegelijkertijd met de klinische verschijnselen van het "cytokine release syndrome" (zoals boven beschreven) optreden. Reacties toegeschreven aan overgevoeligheid zijn minder frequent gemeld dan die toegeschreven aan cytokine-afgifte. Andere reacties gemeld in sommige gevallen waren myocardinfarct, atriale fibrillatie, pulmonair oedeem en acute reversibele trombocytopenie. Omdat hypotensie kan optreden tijdens MabThera-toediening moet het stoppen van antihypertensieve medicaties 12 uur voorafgaand aan de MabThera-infusie overwogen worden. Hematologische toxiciteiten Ofschoon MabThera als monotherapie niet myelosuppressief is, moet voorzichtigheid worden betracht wanneer toediening wordt overwogen bij patiënten met een aantal neutrofielen < 1,5 x 109 /l en/of een

aantal bloedplaatjes < 75 x 109 /l, omdat de klinische ervaring bij deze populatie beperkt is. MabThera is gebruikt bij 21 patiënten die een autologe beenmergtransplantatie ondergingen en bij andere risicogroepen met een vermoedelijk verminderde beenmergfunctie zonder myelotoxiciteit teweeg te brengen. Regelmatige bepalingen van het volledige bloedbeeld, waaronder neutrofielen en bloedplaatjes, moeten worden uitgevoerd tijdens behandeling met MabThera. Immunisatie De veiligheid van de immunisatie met levende virale vaccins, volgend op de behandeling met MabThera is niet onderzocht bij NHL- en CLL-patiënten en vaccinatie met levende vaccins wordt niet aanbevolen. Patiënten behandeld met MabThera kunnen niet-levende vaccinaties krijgen, maar de responspercentages met niet-levende vaccins kunnen verminderd zijn. In een niet-gerandomiseerd onderzoek hadden volwassen patiënten met recidiverend laaggradig NHL die MabThera monotherapie kregen in vergelijking met gezonde, onbehandelde vrijwilligers een lager responspercentage bij vaccinaties met 'tetanus recall antigen' (16% vs. 81%) en Keyhole Limpet Hemocyanine (KLH) neoantigen (4% vs. 76% indien beoordeeld als een > tweevoudige verhoging van de antilichaam titer). Bij CLL-patiënten zijn vergelijkbare resultaten aannemelijk, gezien de overeenkomsten tussen beide aandoeningen. Dit is echter niet onderzocht in klinische onderzoeken. De gemiddelde pre-therapeutische antilichaamtiters tegen een panel van antigenen (Streptococcus pneumoniae, influenza A, bof, rubella, varicella) bleven bestaan gedurende ten minste 6 maanden na de behandeling met MabThera. Pediatrische patiënten Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 3 jaar. Zie rubriek 5.1 voor verdere informatie. Reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA) en pemphigus vulgaris Methotrexaat (MTX)-naïeve populaties met reumatoïde artritis Het gebruik van MabThera wordt niet aanbevolen bij MTX-naïeve patiënten omdat een gunstige verhouding tussen de baten en het risico niet is vastgesteld. Infusiegerelateerde reacties MabThera wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties (IRR), die gerelateerd zouden kunnen zijn aan de release van cytokines en/of andere chemische mediatoren. Bij reumatoïde artritispatiënten zijn ernstige IRR's met fatale afloop gemeld na het in de handel brengen. Bij reumatoïde artritis waren de meeste infusiegerelateerde reacties die gemeld werden in klinische onderzoeken mild tot matig van aard. De symptomen die het vaakst voorkwamen waren allergische reacties zoals hoofdpijn, pruritus, keelirritatie, opvliegers, uitslag, urticaria, hypertensie en pyrexie. Het aantal patiënten dat een infusiegerelateerde reactie kreeg was in het algemeen hoger na de eerste infusie dan na de tweede infusie van een bepaalde behandelingskuur. De incidentie van IRR was lager bij vervolgkuren (zie rubriek 4.8). De gemelde reacties waren meestal reversibel bij verminderen van snelheid, of onderbreking, van MabThera-infusie en toediening van een koortsremmer, een antihistamine en, soms, zuurstof, intraveneuze zoutoplossing of bronchodilatoren, en glucocorticoïden indien nodig. Patiënten met een reeds bestaande hartaandoening en patiënten die eerder cardiopulmonale bijwerkingen ervoeren, moeten nauwgezet gecontroleerd worden. De behandeling met MabThera moet tijdelijk of permanent gestaakt worden, afhankelijk van de ernst van de IRR's en de benodigde interventies. In de meeste gevallen kan de infusie hervat worden met een 50% gereduceerde snelheid (bijv. van 100 mg/uur naar 50 mg/uur) als de symptomen volledig verdwenen zijn.

Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijv. epinefrine (adrenaline), anti-histamines en glucocorticoïden, zouden beschikbaar moeten zijn voor onmiddellijk gebruik in geval van een allergische reactie tijdens de toediening van MabThera. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van MabThera in patiënten met matig hartfalen (NYHA klasse III) of ernstige, niet-controleerbare hartaandoeningen. Bij patiënten die behandeld worden met MabThera is waargenomen dat al bestaande ischemische hartaandoeningen symptomatisch werden, zoals angina pectoris. Daarnaast werd atriale fibrillatie en flutter waargenomen. Daarom zou, bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartklachten en patiënten die eerder cardiopulmonale bijwerkingen ervoeren, het risico van cardiovasculaire complicaties ten gevolge van infusiereacties moeten worden overwogen bij de behandeling met MabThera en patiënten zouden nauwgezet gevolgd moeten worden tijdens de toediening. Aangezien hypotensie kan optreden tijdens MabThera-infusie, zou moeten worden overwogen om antihypertensiva te onthouden gedurende 12 uur voorafgaand aan de MabThera-infusie. IRR's bij patiënten met GPA, MPA en pemphigus vulgaris kwamen overeen met de reacties die werden waargenomen bij reumatoïde artritispatiënten in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen (zie rubriek 4.8). Late neutropenie Bepaal het aantal neutrofielen in het bloed voorafgaand aan elke kuur met MabThera, en regelmatig tot aan 6 maanden na beëindiging van de behandeling, en bij verschijnselen van infectie (zie rubriek 4.8). Immunisatie Artsen moeten de vaccinatiestatus van de patiënt bekijken en patiënten moeten, indien mogelijk, alle immunisaties krijgen die ze volgens de geldende immunisatierichtlijnen moeten krijgen, voordat gestart wordt met de MabThera behandeling. Vaccinaties moeten ten minste 4 weken voor de start van de eerste toediening van MabThera zijn afgerond. De veiligheid van immunisatie met levende vaccins volgend op MabThera behandeling is niet bestudeerd. Daarom wordt de vaccinatie met levende vaccins niet aanbevolen tijdens MabThera behandeling of wanneer de patiënt perifere B-cel depletie heeft. Patiënten behandeld met MabThera kunnen niet-levende vaccinaties krijgen, maar de responspercentages met niet-levende vaccins kunnen verminderd zijn. In een gerandomiseerd onderzoek hadden patiënten die behandeld werden met MabThera en methotrexaat voor reumatoïde artritis een vergelijkbare mate van respons tegen tetanus antigen (39% vs. 42%), verminderde mate van respons tegen pneumokokken-polysacharidevaccin (43% vs. 82% tegen ten minste 2 pneumokokken antilichaam serotypes) en KLH neoantigen (47% vs. 93%), indien 6 maanden na MabThera toegediend, in vergelijking met patiënten die alleen methotrexaat kregen. Indien niet�levende vaccinaties tijdens behandeling met MabThera noodzakelijk zijn, moeten deze ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de volgende kuur met MabThera zijn afgerond. In de algemene ervaring van herhaalde behandeling met MabThera gedurende een jaar bij reumatoïde artritis, was het gedeelte van patiënten met positieve antilichaamtiters tegen S. Pneumoniae, influenza A, bof, rubella, varicella en tetanus toxoïde in het algemeen gelijk aan het gedeelte bij aanvang. Gelijktijdig/aansluitend gebruik van andere DMARD's bij reumatoïde artritis Het gelijktijdige gebruik van MabThera en antireumatische therapieën anders dan die genoemd onder de reumatoïde artritis indicatie en dosering wordt niet aanbevolen. Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken om de veiligheid te beoordelen van aansluitend gebruik van andere DMARD's (inclusief TNF-remmers en andere biologische middelen) na MabThera (zie rubriek 4.5). De beschikbare data indiceert dat het aantal klinisch relevante infecties ongewijzigd is wanneer dergelijke therapieën worden gebruikt bij patiënten die daarvoor met

MabThera zijn behandeld. Patiënten moeten echter nauwgezet gecontroleerd worden op signalen van infectie als biologische middelen en/of DMARD's aansluitend op behandeling met MabThera zijn gebruikt. Maligniteiten Immunomodulerende geneesmiddelen zouden het risico op maligniteiten kunnen verhogen. De beschikbare gegevens wijzen echter niet op een verhoogd risico op maligniteiten bij gebruik van rituximab bij auto-immuunindicaties bovenop het risico op maligniteiten reeds geassocieerd met de onderliggende auto-immuunziekte. Hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat 2,3 mmol (52,6 mg) natrium per 10 ml injectieflacon en 11,5 mmol (263,2 mg) natrium per 50 ml injectieflacon, overeenkomend met 2,6% (10 ml injectieflacon) en 13,2% (50 ml injectieflacon) van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.1 Therapeutische indicaties Non-Hodgkin-lymfoom (NHL) MabThera is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde volwassen patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie. MabThera onderhoudstherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met folliculair lymfoom die responderen op inductietherapie. MabThera monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met stadium III�IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of volgend recidief optreedt na chemotherapie. MabThera is in combinatie met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon) chemotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met CD20-positief diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin-lymfoom. MabThera in combinatie met chemotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van pediatrische patiënten (leeftijd 6 maanden tot onder de 18 jaar oud) met niet eerder behandeld gevorderd CD20- positief diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), burkittlymfoom (BL)/burkittleukemie (rijpe B�cel acute leukemie (BAL)) of burkitt-achtig lymfoom (BLL). Chronische lymfatische leukemie (CLL) MabThera is in combinatie met chemotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met onbehandelde en recidiverende/refractaire CLL. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten die eerder zijn behandeld met monoklonale antilichamen waaronder MabThera, of patiënten refractair voor eerdere behandeling met MabThera plus chemotherapie. Zie rubriek 5.1 voor verdere informatie. Reumatoïde artritis MabThera in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige actieve reumatoïde artritis die een inadequate respons of onverdraagbaarheid hebben ondervonden bij één of meer tumornecrosefactor (TNF)-blokkerende therapieën. Er is aangetoond dat MabThera de progressiesnelheid van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in combinatie met methotrexaat. Granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis MabThera is, in combinatie met glucocorticoïden, geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige, actieve granulomatose met polyangiitis (ziekte van Wegener, GPA) en microscopische polyangiitis (MPA). MabThera is, in combinatie met glucocorticoïden, geïndiceerd voor de inductie van remissie bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 2 tot onder de 18 jaar) met ernstige actieve GPA (ziekte van Wegener) en MPA. Pemphigus vulgaris MabThera is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matig ernstige tot ernstige pemphigus vulgaris (PV).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Momenteel zijn er beperkte gegevens beschikbaar aangaande mogelijke geneesmiddelinteracties met MabThera. Bij CLL-patiënten leek gelijktijdige toediening van MabThera geen effect te hebben op de farmacokinetiek van fludarabine of cyclofosfamide. Ook was er geen aantoonbaar effect van fludarabine en cyclofosfamide op de farmacokinetiek van MabThera. Gelijktijdige toediening van methotrexaat had geen effect op de farmacokinetiek van MabThera bij patiënten met reumatoïde artritis. Patiënten met humane antimuis-antilichaam (HAMA)- of antigeneesmiddel-antilichaam (anti-drug antibody, ADA)-titers kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties vertonen, wanneer ze behandeld worden met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen. Bij patiënten met reumatoïde artritis werden 283 patiënten vervolgens behandeld met een biologische DMARD na MabThera. Bij deze patiënten was het aantal klinisch relevante infecties gedurende de behandeling met MabThera, 6,01 per 100 patiëntjaren in vergelijking met 4,97 per 100 patiëntjaren na behandeling met het biologische DMARD.

De meest frequent gemelde of waargenomen ernstige bijwerkingen waren: • Infusiegerelateerde reacties (inclusief "cytokine release syndrome", tumorlysissyndroom), zie rubriek 4.4. • Infecties, zie rubriek 4.4. • Cardiovasculaire aandoeningen, zie rubriek 4.4. Andere ernstige bijwerkingen die gemeld werden, zijn onder andere hepatitis B-reactivatie en PML (zie rubriek 4.4.) De frequentie van bijwerkingen die zijn gerapporteerd met MabThera alleen of in combinatie met chemotherapie zijn samengevat in tabel 1. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. De bijwerkingen die alleen gezien zijn tijdens postmarketingonderzoek en waarvoor geen frequentie bepaald kon worden, zijn gerangschikt onder "niet bekend", zie legenda. Tabel 1 Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken of tijdens postmarketingonderzoek bij patiënten met NHL en CLL behandeld met MabThera mono-/onderhoudstherapie of in combinatie met chemotherapie MedDRA systeem/orgaanklasse Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend Infecties en parasitaire aandoeningen Bacteriële infecties, virale infecties, +bronchitis Sepsis, +pneumonie, +febriele infectie, +herpes zoster, +luchtweginfectie, schimmelinfectie, infecties van onbekende oorsprong, +acute bronchitis, +sinusitis, hepatitis B1 Ernstige virale infecties2 Enterovirale meningo-encefalitis2, 3 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Neutropenie, leukopenie, +febriele neutropenie, +trombocytopenie Anemie, +pancytopenie, +granulocytopenie Stollingsstoornissen, aplastische anemie, hemolytische anemie, lymfadenopathie Tijdelijke verhoging van serum-IgM-spiegels4 Late neutropenie4 Immuunsysteemaandoeningen Infusiegerelateerde reacties5, angio-oedeem Overgevoeligheid Anafylaxie Tumorlysis-syndroom, 'cytokine release syndrome', serumziekte, Infusiegerelateerde acute reversibele trombocytopenie5 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hyperglykemie, gewichtsafname, oedeem perifeer, gezichtsoedeem, LDH-toename, hypocalciëmie Psychische stoornissen Depressie, nervositeit Zenuwstelselaandoeningen Paresthesie, hypo-esthesie, agitatie, slapeloosheid, vasodilatatie, duizeligheid, angst Dysgeusie Perifere neuropathie, zenuwverlamming in het gezicht6 Craniale neuropathie, verlies van overige zintuigelijke waarnemingen6 Oogaandoeningen Stoornis van de traanproductie, conjunctivitis Ernstig verlies van gezichtsvermogen6 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Tinnitus, oorpijn Gehoorverlies6 Hartaandoeningen +Myocardinfarct5, 7, aritmie, 'atriale fibrillatie, tachycardie, +hartaandoeningen +Linkerventrikelfalen, +supraventriculaire tachycardie, +ventriculaire tachycardie, +angina, +myocardiale ischemie, bradycardie Ernstige hartaandoeningen5, 7 Hartfalen5, 7 Bloedvataandoeningen Hypertensie, orthostatische hypotensie, hypotensie Vasculitis (voornamelijk cutaan), leukocytoclastische vasculitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Bronchospasme5, respiratoire aandoening, pijn op de borst, dyspneu, toegenomen hoest, rinitis Astma, bronchiolitis obliterans, longaandoening, hypoxie Interstitiële longziekte8 Respiratoir falen5 Longinfiltraten Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Braken, diarree, buikpijn, dysfagie, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, anorexia, keelirritatie Opgezette buik Gastro-intestinale perforatie8 Huid- en onderhuidaandoeningen Pruritus, uitslag, 'alopecia Urticaria, zweten, nachtelijk zweten, +huidafwijking Ernstige bulleuze huidreacties, stevens-johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom)8 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Hypertonie, myalgie, artralgie, rugpijn, nekpijn, pijn Nier- en urinewegaandoeningen Nierfalen5 Algemene en toedieningsplaatsstoornissen Koorts, rillingen, asthenie, hoofdpijn Tumorpijn, blozen/rood worden, malaise, koudesyndroom, +vermoeidheid, +rillingen, +multi-orgaan falen5 Pijn op de infusieplaats Onderzoeken Verlaagde IgG spiegels Voor iedere term is de frequentie vastgesteld op basis van reacties van alle graden (van licht tot ernstig), behalve voor de termen aangegeven met "+". Hierbij is de frequentie vastgesteld als alleen ernstige (≥ graad 3 NCI common toxicity criteria) reacties. Alleen de hoogst waargenomen frequentie in de onderzoeken is vermeld. 1 omvat reactivering en primaire infecties; frequentie gebaseerd op R-FC-regime in recidiverende/refractaire CLL 2 zie ook rubriek Infecties hieronder 3 waargenomen tijdens postmarketingonderzoek 4 zie ook rubriek Hematologische bijwerkingen hieronder 5 zie ook rubriek Infusie-/toedieningsgerelateerde reacties hieronder. Zelden fatale gevallen gemeld. 6 klachten en verschijnselen van craniale neuropathie. Trad op verschillende momenten op tot aan een aantal maanden na beëindiging van behandeling met MabThera. 7 met name waargenomen bij patiënten met eerdere hartaandoening en/of cardiotoxische chemotherapie en was meestal geassocieerd met infusiegerelateerde reacties 8 inclusief fatale gevallen

Contra-indicaties voor gebruik bij non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor muizeneiwitten of voor (één van) de in "Samenstelling" vermelde hulpstof(fen).
Actieve, ernstige infecties.
Ernstig immuungecompromitteerde patiënten.
Contra-indicaties voor gebruik bij reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor muizeneiwitten of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.
Actieve, ernstige infecties.
Ernstig immuungecompromitteerde patiënten.
Ernstig hartfalen (New York Heart Association Klasse IV) of ernstige, ongecontroleerde cardiale aandoeningen ( betreffende andere cardiovasculaire aandoeningen).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Anticonceptie bij mannen en vrouwen Vanwege de lange retentietijd van rituximab bij patiënten met B-celdepletie moeten vrouwen die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 12 maanden na MabThera-therapie. Zwangerschap Van IgG-immunoglobulines is bekend dat ze de placentabarrière passeren. B-cel waarden in humane neonaten na maternale blootstelling aan MabThera zijn niet in klinische onderzoeken onderzocht. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde gegevens beschikbaar van onderzoeken bij zwangere vrouwen; tijdelijke B-celdepletie en lymfocytopenie zijn echter wel gemeld bij een aantal pasgeborenen van moeders die blootgesteld zijn aan MabThera tijdens de zwangerschap. Gelijksoortige effecten zijn waargenomen in dieronderzoeken (zie rubriek 5.3). Daarom mag MabThera niet toegediend worden aan zwangere vrouwen, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële risico. Borstvoeding De beperkte gegevens over de uitscheiding van rituximab in de moedermelk wijzen op zeer lage rituximabconcentraties in de melk (relatieve zuigelingendosis minder dan 0,4%). Weinig gevallen van follow-up van zuigelingen die borstvoeding kregen, beschrijven een normale groei en ontwikkeling tot 2 jaar. Aangezien deze gegevens beperkt zijn en de langetermijneffecten bij zuigelingen die borstvoeding krijgen onbekend blijven, wordt uit voorzorg het geven van borstvoeding niet aanbevolen tijdens behandeling met rituximab en bij voorkeur ook niet gedurende 6 maanden volgend op behandeling met rituximab. Vruchtbaarheid Dieronderzoeken hebben geen schadelijke effecten van rituximab of recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20) laten zien op de voortplantingsorganen.

MabThera moet worden toegediend onder nauwgezet toezicht van een ervaren beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en in een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten direct beschikbaar zijn (zie rubriek 4.4).

Premedicatie en profylaxe

Alle indicaties Premedicatie, bestaande uit een anti-pyretisch geneesmiddel en een antihistaminicum, bijv. paracetamol en difenhydramine, moet altijd voorafgaand aan elke toediening van MabThera worden gegeven.

Non-Hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie Bij volwassen patiënten met non-Hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie moet pre-medicatie met glucocorticoïden worden overwogen wanneer MabThera niet in combinatie wordt gegeven met een chemotherapie die glucocorticoïden bevat.

Bij pediatrische patiënten met non-Hodgkin-lymfoom moet premedicatie met paracetamol en H1-antihistaminica (difenhydramine of equivalent) 30 - 60 minuten voor de start van de infusie met MabThera worden toegediend. Daarnaast moet prednison gegeven worden zoals aangegeven in tabel 1.

Profylaxe bestaand uit adequate hydratatie en toediening van uricostatica, te starten 48 uur voorafgaand aan de start van de behandeling, wordt aanbevolen bij CLL-patiënten ter verlaging van het risico op tumorlysissyndroom. Bij CLL-patiënten met een lymfocytenaantal > 25 x 109/l wordt aanbevolen om prednison/prednisolon 100 mg intraveneus kort voor de infusie met MabThera toe te dienen ter vermindering van het aantal gevallen en de ernst van acute infusiereacties en/of "cytokine release syndrome".

Reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA), en pemphigus vulgaris Bij patiënten met reumatoïde artritis, GPA of MPA of pemphigus vulgaris, moet premedicatie met 100 mg intraveneuze methylprednisolon 30 minuten vóór elke infusie met MabThera afgerond zijn, om de incidentie en de ernst van infusiegerelateerde reacties (IRR's) te verminderen.

Bij volwassen patiënten met GPA of MPA wordt aanbevolen om, voorafgaand aan de eerste infusie met MabThera, intraveneus methylprednisolon toe te dienen gedurende 1 tot 3 dagen met een dosering van 1.000 mg per dag (de laatste dosis methylprednisolon kan op dezelfde dag gegeven worden als de eerste infusie met MabThera).